公元前5000至公元前4000年，先民已在今红古区的大通河、湟水沿岸繁衍生息。
夏、商、周、秦至汉初，今红古区为羌戎居地。
汉武帝元狩六年（前111）汉兵攻打西羌，攻占湟水流域，在今永登县河桥镇一带设张掖郡浩亹县，辖湟水以北地区，今红古区属之。
汉昭帝始元六年（前81）设金城郡，辖浩亹等县，今红古区为浩亹县地。
汉宣帝神爵二年（前60），在今红古区境内湟水北岸一带设金城郡允街县，此为红古区设县级治所之始。
其时允街县辖今红古区大部地区，浩亹县辖今红古区西北部分地区。
新莽天凤元年（14），改金城郡为西海郡，和允吾县、允街县为一县，改称修远县，改浩亹县为兴武县，今红古区属西海郡修远县、兴武县地。
东汉光武帝时，西海郡恢复为金城郡，修远县恢复为允吾县、允街县，兴武县恢复为浩亹县，今红古区属金城郡允街县、浩亹县地。
曹魏、西晋因之。
十六国时期，前凉、前秦、南凉、后凉、北凉，今红古区为金城郡允街县、浩亹县地。
北魏时，今红古区西部属鄯州地，东部属广武郡广武县地。
北周时，今红古区大部地区属广武郡广武县地。
隋袭之。
唐属兰州广武县地。
唐代宗广德元年（763）至北宋为吐蕃地。
西夏时为卓罗和南监军司辖地。
北宋政和六年（1116），在今永登县连城筑古骨龙城，赐名震武城，未几改为震武军，今红古区属之。
元属永昌路庄浪州，今红古区仍属之。
明洪武五年（1372），改庄浪州为陕西行都指挥使司庄浪卫，今红古区属之。
明洪武三年（1370），元宗室脱欢率诸子降明，被安置在庄浪州连城。
其子巩卜世杰于明永乐元年(1403)，授庄浪卫百户，为鲁土司之始。
巩卜世杰之子失伽于永乐二十一年(1423)赐姓鲁，改名为鲁贤，此为鲁土司得姓之始。
今红古区为鲁土司辖地。
鲁土司后世降清，仍世袭，今红古区大部分地区属之。
清康熙二年(1663）改庄浪卫为庄浪所。
雍正三年（1725）撤庄浪所，设凉州府平番县，并在河桥驿设平番县浩亹分县，后改称西大通分县，民国初年废。
今红古区窑街镇八村属之。
今张家寺以东地区属兰州府皋兰县地。
1932年甘肃省政府改土归流，废除鲁土司，其辖地大部分属永登县。
今红古区大部分地区属永登县，张家寺以东地区属皋兰县，1943年10月，甘肃省政府在张家寺设省直属湟惠渠特种乡公所；1947年9月8日，改称湟惠渠管理局；均为县级建制，管辖今红古区东南部湟惠渠灌区河嘴至达川地区。
1949年3月，甘肃省政府撤销湟惠渠管理局，其辖地并入皋兰县，今红古区其余地区归永登县管辖。
8月26日皋兰县解放，9月3日永登县解放，今红古区随永登县和皋兰县解放。
1958年3月7日，将皋兰县湟惠区民建乡、平安乡划归永登县。
1960年4月27日，甘肃省人民委员会决定，成立兰州市红古区，县级建制，以红古城得名，沿用至今。